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施一研究组揭示新型冠状病毒的核心聚合酶复合物结构和生化特性并为冠状病毒适应性进化提供线索

作者: 发布时间:2020.06.03 文章来源:

  2020530日,金沙官网施一研究组在Cell Reports在线发表题为“Structural and biochemical characterization of nsp12-nsp7-nsp8 core polymerase complex from COVID-19 virus”的研究论文,该研究描述了其核心聚合酶复合物的近原子分辨率结构,该复合物由nsp12催化亚基和nsp7-nsp8辅助因子组成。它的结构与SARS-CoV中相对应的结构高度类似,具有典型的RNA依赖的RNA聚合酶的保守基序,并暗示了辅助因子激活的机制。生化研究表明,与SARS-CoV病毒相比,SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物的活性降低,单个亚基的热稳定性降低,提示其具有更好的人适应性特征。 

 

  由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注。目前人们认为新型冠状病毒的感染是从动物开始传播的,病原体为SARS-CoV-2。自20201月以来,该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家,形成全球大流行。截至目前(202061日),据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据,全球累计新冠肺炎确诊病例超过630万例,死亡人数达37万。 

 

  SARS-CoV-2属于冠状病毒科(Coronaviridae),这是一组具有广泛宿主范围的正义RNA病毒。目前,已总共鉴定出七种感染人类的冠状病毒,其中SARS-CoV-22002-2003年出现的SARS-CoV在基因组序列上的相似性最高。两种病毒利用相同的宿主受体血管紧张素转换酶2ACE2)进入细胞,并引起呼吸道症状,可能发展为严重的肺炎并导致死亡。然而,与SARS-CoV相比,SARS-CoV-2具有更高的传播率和更低的致死率。大多数感染所导致的症状轻微,并且还有许多无症状感染病例。这些特性使SARS-CoV-2可以在人与人之间更迅速地传播,从而导致大流行。阐明SARS-CoV-2的感染和复制行为将为了解其独特的发病机理和宿主适应特性提供关键信息。 

 

   1. 新冠病毒核心聚合酶复合体三维结构

 

 

  冠状病毒的复制由其基因组中的开放阅读框1aORF1a)和ORF1ab编码的一组非结构蛋白(nsps)负责,这些蛋白最初翻译为多蛋白,然后进行蛋白水解、切割以及成熟。这些蛋白质组装成一个多亚基聚合酶复合体,以介导病毒基因组的转录和复制。其中,nsp12是具有RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)活性的催化亚基。虽然,nsp12本身能够以极低的效率进行聚合酶反应,而nsp7nsp8辅助因子的存在会显著促进其聚合酶活性。因此,将nsp12-nsp7-nsp8亚复合体定义为介导冠状病毒RNA合成的最小核心组件。为了实现病毒基因组的完整转录和复制,还需要几个其他的nsp亚基组装成完整的转录复制复合体,其中包括nsp10nsp13nsp14nsp16,但对于它们在RNA合成过程中是如何发挥具体功能的机制尚不清楚。 

 

   由于宿主的免疫选择,病毒的表面抗原蛋白易于发生漂移,与之相比,病毒聚合酶发生突变的概率较小,并且具有更高的进化稳定性,显示出作为高效抗病毒药物靶标的巨大前景。因此,了解SARS-CoV-2聚合酶复合物的结构和功能是开发新型治疗药物的必要前提。 

 

  在该研究中,研究人员描述了其核心聚合酶复合物的近原子分辨率结构,该复合物由nsp12催化亚基和nsp7-nsp8辅助因子组成。它的结构与SARS-CoV中相对应的结构高度类似,具有典型的RdRp保守基序,并暗示了辅助因子的激活机制。生化研究表明,与SARS-CoV病毒相比,SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物的活性降低,单个亚基的热稳定性降低。 

  

  分子流行病学研究发现SARS-CoVSARS-CoV-2可能都来源于蝙蝠。此前的流行病学动力学分析显示,SARS-CoV并没有完全适应果子狸和人这些宿主,而SARS-CoV-2却表现出在人群中高效的复制和传播,并且迄今为止还没找到中间动物宿主,提示这两种病毒在进化上存在较大差异。相关研究发现,人体体温要低于蝙蝠体温,在飞行时蝙蝠体温可高达40摄氏度以上。SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物亚基的热稳定性降低,暗示SARS-CoV-2病毒经过长期进化,已经比SARS-CoV病毒具有更好的人适应性特征。 

   2. 新冠病毒与非典冠状病毒核心聚合酶结构与生化性质比较

 

  总之,该研究对SARS-CoV-2核心聚合酶复合物的结构和生化分析提高了我们对不同病毒RdRps合成RNA的机理的认识。此外,SARS-CoV-2SARS-CoV聚合酶组分的不同生化特性为冠状病毒适应性进化提供了线索。 

  

  金沙官网彭齐助理研究员,彭如超助理研究员,博士生袁斌,硕士生赵静茹为论文并列第一作者;金沙官网施一研究员为论文通讯作者。 

  

  文章链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)30754-3 

 


 
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